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La synthèse de lactones dérivées de l'estradiol comme inhibiteur de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2

Patrick Bydal
Donald Poirier
PB

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Patrick Bydal

Résumé du colloque

Notre groupe s'intéresse au développement d'inhibiteurs de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD) de type 2 pour bloquer la formation, et indirectement l'action mitogène, des stéroïdes dans les tissus périphériques. Afin d'optimiser notre premier inhibiteur de la 17b-HSD de type 2, nous avons préparé plusieurs dérivés de l'estradiol ayant une fonction lactone sur le cycle D. La voie générale de synthèse des spirolactones (1) commence par l'addition d'un organolithien (LiC C(CH2)nOTHP) sur le carbonyle de l'estrone protégé en 3 par un TBDMS, se poursuit par une hydrogénation catalytique de l'alcyne en présence de palladium et est suivit de la déprotection sélective du groupe THP en milieu acide. Différentes conditions ont été utilisées pour la lactonisation, mais dans la plupart des cas l'oxydation de l'alcool primaire en acide carboxylique par le réactif de Jones a provoqué la cyclisation voulue. Afin d'introduire des substituants en alpha du carbonyle de la lactone, nous avons effectué une alkylation à l'aide de LDA et des halogénures correspondants aux chaînes désirées. Les substituants en béta ont été obtenus par l'addition d'un organocuprate sur la lactone a/b-insaturée. Dans le cas des lactones C16/C17 (2), nous avons additionné une chaîne en position 16 (LDA, XCH2RCOOCH3) puis réduit le carbonyle en 17 pour provoquer la lactonisation. L'étude structure-activité réalisée à partir des lactones nous a permis de cerner les limites d'espacement du site d'inhibition. Dans cet exposé, la synthèse des lactones sera présentée en détail tandis que les résultats biologiques seront brièvement présentés.

Contexte

Section :
Synthèse organique
news icon Thème du colloque :
Synthèse organique
host icon Hôte : Université McGill

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Titre du colloque :

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