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Le complexe AHR/Arnt et la protéine p53 sont responsables de l'induction du gène mdr1 de souris par le 3-méthylcholanthrène dans les hépatocytes

Marie-Claude Mathieu
Karine Brault
Martine Raymond
Isabelle Lapierre
MM

Membre a labase

Marie-Claude Mathieu

Résumé de la communication

La résistance pléiotropique des cellules aux anticancéreux est causée par la surexpression des transporteurs membranaires P-glycoprotéines (Pgps) codés par la famille des gènes mdr (multidrug resistance). Nous avons montré que l'expression du gène mdr1 murin est induite au niveau transcriptionnel dans des hépatocytes en culture traités avec l'hydrocarbure aromatique polycyclique (PAH) 3-méthylcholanthrène (3-MC). Cependant, cette induction est abolie dans des hépatocytes déficients pour le récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR) ou pour le translocateur nucléaire du AhR (Arnt), ce qui démontre que l'induction du gène mdr1 par le 3-MC requiert la présence du récepteur et du translocateur. Une étude fonctionnelle du promoteur mdr1 par des expériences de transfections transitoires a montré que la région -245 à +84 est responsable de l'induction. Cette région contient entre autres un site de liaison potentiel pour la protéine suppresseur de tumeur p53. Par des expériences de retardement sur gel, nous avons montré que p53 est présente dans les extraits nucléaires des hépatocytes non-traités et qu'elle se lie à la séquence consensus du promoteur mdr1. De plus, un nouveau complexe, de migration plus rapide mais contenant aussi p53, apparaît lorsque les hépatocytes sont traités au 3-MC. Nous observons également que le niveau de la protéine p53 augmente suite au traitement des cellules avec le 3-MC. Finalement, l'insertion de mutations ponctuelles dans le site p53 du promoteur mdr1 abolit l'induction du gène par le 3-MC, ce qui confirme que p53 est responsable de l'induction. Nous proposons que le complexe AhR/Arnt serait requis pour activer les enzymes impliquées dans le métabolisme du 3-MC et que un ou certains des métabolites ainsi générés induiraient l'expression du gène mdr1 via l'activation de p53. Nos résultats sont aussi compatibles avec l'hypothèse que la Pgp codée par le gène mdr1 est impliquée dans la détoxification des hépatocytes.

Contexte

Section :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
news icon Domaine de la communication :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Montréal

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Thème du communication :

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