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Les dérivés de l'androstérone substitués en position 3 : synthèse chimique et activité inhibitrice sur la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 3

Béatrice Tchédam Ngatcha
Fernand Labrie
Donald Poirier
Van Luu-The
BT

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Béatrice Tchédam Ngatcha

Résumé du colloque

L'isoforme 3 de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD) catalyse la biosynthèse des hormones mâles, testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT), dont l'action néfaste sur les maladies sensibles aux androgènes n'est plus à démontrer. Au cours de nos travaux sur le développement d'inhibiteurs d'enzymes, des études SAR préliminaires sur la 17b-HSD de type 3 nous ont amenés à envisager l'exploration de la position 3 du noyau androstérone (ADT). Trois séries de dérivés de l'ADT (1-3) ont donc été préparées et analysées. Les dérivés 3a-éthers sont obtenus par alkylation du 3a-OH de l'ADT avec du NaH et l'halogénure approprié, ceci après protection du carbonyle en 17 sous forme d'un cétal. Les dérivés 3b-substitués quant à eux sont préparés à partir du 17b-TBDMS-DHT par 1) alkylation du C3-carbonyle avec un réactif de Grignard ou un lithien, 2) séparation par chromatographie des stéréoisomères obtenus, 3) hydrolyse du 17b-TBDMS (MeOH-HCl 2%) et oxydation (réactif de Jones) en cétone. Enfin, le 3a-OH de certains intermédiaires réactionnels 3b-substitués-17b-TBDMS est alkylé, puis l'éther silylé hydrolysé et oxydé pour conduire aux dérivés 3a-éther-3b-substitués. L'habileté des composés à inhiber la 17b-HSD type 3 est évaluée en mesurant la réduction du 4-androstènedione, le substrat naturel, en T. Alors que les dérivés 3a-éthers, 3b-substitués ou non, présentent une activité inhibitrice moyenne à faible, les dérivés 3b-substitués s'avèrent être d'excellents inhibiteurs de la 17b-HSD type 3, avec des valeurs de IC50 variant de 57 à 100 nM. De plus, ils sont sélectifs pour l'isoforme 3. Ils ne se lient pas aux récepteurs stéroïdiens (AR, ER, GR et PR) et la plupart ne présentent pas d'activité proliférative sur les cellules Shionogi (AR+).

Contexte

Section :
Chimie organique
news icon Thème du colloque :
Chimie organique
host icon Hôte : Université d’Ottawa

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Titre du colloque :

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