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Mutation dynamique : implication des interruptions AGG dans la génération d'allèles mutés dans le syndrome de l'X fragile

Sébastien Lévesque
Christian Dombrowski
François Rousseau
SL

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Sébastien Lévesque

Résumé du colloque

Les mutations dynamiques consistent une expansion de trinucléotides et sont associés à plusieurs maladies neurodégénératives tel le syndrome de l'X-fragile. Ce dernier constitue la première cause de retard mental héréditaire et est causé par une expansion de CGG dans la portion 5' non traduite du gène. La répétition n'est pas pure chez les individus normaux (13-53 CGG), mais interrompue de AGG alors que cela n'est pas le cas chez les expansions instables non-pathologiques (54-230 CGG) que l’on retrouve dans les familles X-fragile. Ces derniers allèles passent à l'état pathologique dans 80% des cas à la prochaine génération, caractérisé par plus de 230 CGG et une méthylation de la séquence répétée et des îlots CpG avoisinants. Il a aussi été proposé que l'apparition d'allèles instables passe par la perte d'interruption AGG chez les allèles normaux. Pour tester cette hypothèse, un échantillon de 10,527 hommes de la population générale a été analysé par Southern blot pour le dépistage rapide d'allèles intermédiaires dits de zone grise (40 à 53 triplets). Trente-sept individus ont été étudié dans le lot. Le nombre exact de répétitions fut établit par PCR et les interruptions AGG furent analysées par séquençage. Ces deux dernières analyses furent répétées sur un groupe contrôle comprenant 106 hommes d'allèles normaux excluant la zone grise (13-39 CGG). Aucune différence significative ne fut observée entre ces groupes : leurs répétitions CGG sont interrompus principalement par 2 AGG. L'analyse de 3 marqueurs flanquants le gène FMR1, responsable de l'X-fragile, a aussi montré que la population d'allèles intermédiaires affichent une même proportion de chromosomes d'haplotype X-fragile (commun chez les chromosomes X-fragile et rare chez les chromosomes normaux) que chez les chromosomes X-fragile (45%). Il n’y a toutefois pas un lien entre cet haplotype X-fragile et le nombre de AGG. Par contre, la position du premier AGG est dépendante de l'haplotype. Ceci suggère par conséquent que la perte d'interruptions AGG n'est pas responsable de l'instabilité initiale des allèles normaux. Soit une autre séquence doit être mis en cause (la position du premier AGG pourrait être un candidat), soit il s'agit d'un événement rare ayant amené une expansion de 30 CGG à 40 CGG. Un tel événement été observé pour un allèle de 22 à 32 CGG.

Contexte

Section :
Biologie et génétique moléculaires
news icon Thème du colloque :
Biologie et génétique moléculaires
manager icon Responsables :
Rémy Aubin
host icon Hôte : Université d’Ottawa

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Titre du colloque :

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