Colloque

Protéolyse péricellulaire : fixation du plasminogène et génération de plasmine. Étude dans un modèle des cellules gliomateuses C6

Mhamed Aouffen

Gilles Pernod

Benoit Polack

Brigitte Lemagueresse-Battistoni

A. L Benabid

Lucien Kolodié

Membre a labase

Mhamed Aouffen

Résumé du colloque

Les composants du système plasminogène-plasmine sont impliqués dans la thrombolyse intravasculaire mais également dans de nombreux processus physiologiques nécessitant une protéolyse extracellulaire et extravasculaire tels que : fécondation, implantation de l’embryon et migration cellulaire au cours de l'embryogenèse. Ils sont impliqués dans des processus pathologiques, principalement l’envahissement tissulaire des cancers, la néovascularisation et la dissémination métastasique. La plasmine est une sérine-protéase qui provient d’une forme circulante inactive, le plasminogène, après clivage par des activateurs spécifiques (u-PA et t-PA). La plasmine est capable de cliver la plupart des constituants protéiques de la matrice extracellulaire. En activant les métalloprotéases et formes latentes des facteurs de croissance, la plasmine est impliquée dans la dégradation de la matrice extracellulaire. L’implication de l’activité du système plasminogène-plasmine dans le processus tumoral invasif et la formation d’une métastase cancéreuse a été documentée dans différents modèles expérimentaux, in vivo et in vitro. L’un des modèles de ces tumeurs cérébrales malignes est représenté par le gliome C6. Les cellules gliomateuses C6 sont caractérisées par leurs propriétés de migration très importante, et représentent un modèle d’étude de protéolyse cellulaire médiée par la plasmine. Ces cellules sont capables de synthétiser l'activateur tissulaire du plasminogène. De plus, la croissance des cellules C6 s’accompagne d’un relargage de la collagénase IV. Comme cette dernière dérive d’une procollagénase après activation protéolytique par la plasmine, nous nous sommes plus spécialement intéressés au système plasminogène-plasmine dans le modèle des cellules C6. L’utilisation d’une technique d’immunofluorescence a permis de mettre en évidence une fixation du plasminogène à la surface cellulaire. Aucun signal n’apparaît en présence de l’acide ε-aminocaproïque (2 mM). Ce résultat suggère la présence de protéines capables de fixer spécifiquement le plasminogène à la surface des cellules C6. L’étude de la capacité de fixation du plasminogène aux cellules C6, réalisée par une technique ELISA "cellulaire", a permis d'illustrer certains caractères de cette fixation. La liaison du plasminogène aux cellules C6 est saturable. Cette fixation est inhibée de façon dose dépendante par l’EACA, ce qui suggère le caractère spécifique de cette interaction, et donc l’existence d’un récepteur au plasminogène. L’analyse par ligand blot des solubilisats cellulaires en présence du plasminogène marqué à la digoxigénine nous a permis de mettre en évidence une seule protéine d’un poids moléculaire d’environ 35 kDa, capable de fixer le plasminogène et dont la nature exacte reste à identifier. Enfin, la fixation du plasminogène à la cellule potentialise la génération de la plasmine par le tPA. Cette génération de plasmine à la surface cellulaire est inhibée en présence de l’EACA, ce qui souligne l’importance de la liaison du plasminogène pour sa conversion en plasmine. En effet cet arrangement semble notamment protéger la plasmine contre l’action des inhibiteurs plasmatiques tels que l’α2-macroglobuline et l’α2-antiplasmine. D’autre part, la génération de la plasmine à la surface des cellules est plus importante avec le tPA qu’avec l’u-PA. Ce résultat évoque la possibilité d’une inhibition par le PAI-2, dont l’affinité est 10 fois plus importante pour l’u-PA que le t-PA.

Contexte

Section :

Cancérologie

Thème du colloque :

Cancérologie

Hôte : Université d’Ottawa

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Titre du colloque :

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