Colloque

Régulation du canal sodique épithélial (ENaC) par des facteurs intra- et extracellulaires

Jean-Daniel Horisberger

Membre a labase

Jean-Daniel Horisberger

Résumé du colloque

Le canal sodique épithélial est une protéine membranaire exprimée dans la membrane apicale des cellules des épithélia dits "serrés" ou "à haute résistance électrique". Ce canal est responsable de l’entrée du sodium dans les cellules et constitue le principal point de régulation du transport transépithélial de sodium. Comme ces épithélia "serrés" sont responsables de la régulation de la balance sodique de l’organisme, la fonction de ENaC doit être régulée très précisément. Plusieurs hormones (aldostérone, vasopressine) agissent, par des mécanismes transcriptionnels ou post-transcriptionnels, sur la synthèse des sous-unités du canal ou en modulant la densité de canaux dans la membrane apicale. La durée de vie du canal ENaC dans la membrane est d’autre part déterminée par une "ubiquitin-protein ligase", Nedd4, qui reconnaît un motif dans la partie C-terminale intracellulaire de sous-unités du canal et catalyse l’ubiquitination de cette protéine. Chez l’homme comme dans des modèles animaux, des mutations dans ce motif conduisent à une densité augmentée de ENaC dans la membrane, à une réabsorption accrue de sodium et à une hypertension artérielle héréditaire précoce et sévère. L’ubiquitination par Nedd4 résulte en une internalisation par endocytose et éventuellement en la dégradation de la protéine. Quoique le contrôle de l’activité de Nedd4 ne soit pas encore entièrement compris, nous savons que son activité dépend entre autres de la concentration intracellulaire de sodium. Cette observation suggère que l’activité de Nedd4 peut être régulée par une boucle de rétroaction négative adaptant l’entrée de sodium en fonction de sa concentration intracellulaire. Les concentrations intracellulaires de protons et de calcium modulent aussi l’activité du canal; le pH, via un effet direct sur un site intracellulaire et le calcium, par un mécanisme encore mal compris. Finalement, le canal ENaC exprimé dans les ovocytes de Xenopus peut être fortement activé par l’effet de protéases extracellulaires. Nous avons récemment identifié une protéase à sérine (CAP-1), effectivement exprimée dans la membrane apicale des cellules dans lesquelles on trouve ENaC, qui pourrait en partie réguler l’activité du canal.