Colloque

Rôle clinique de la pharmacogénétique dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin

Ernest G. Seidman

Daniel Sinnett

Yves Théorêt

Stéphanie Lamothe

Marla Dubinsky

Membre a labase

Ernest G. Seidman

Résumé du colloque

Le polymorphisme génétique des enzymes du métabolisme des xénobiotiques est de plus en plus considéré comme un facteur prépondérant pouvant expliquer la variabilité interindividuelle de l’efficacité thérapeutique d’une dose standardisée d’un médicament. Cette dose étant adaptée au groupe quantitativement plus important des métaboliseurs rapides, le phénotype déficitaire pourra conduire soit à un retard de l’élimination du médicament ou d’un métabolite actif avec risque accru de toxicité ou soit à un retard de la synthèse d’un métabolite actif avec probabilité accrue d’inefficacité thérapeutique. Le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin par le 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (qui se transforme de façon non-enzymatique en 6-MP dans l’organisme) illustre bien le danger d’un schéma thérapeutique standardisé en présence d’un polymorphisme enzymatique. L’enzyme thiopurine methyltransférase (TPMT) joue un rôle prépondérant au sein des multiples voies enzymatiques impliquées dans la biotransformation extracellulaire et intracellulaire du 6-MP. Cet enzyme étant tributaire d’un polymorphisme génétique, son activité enzymatique est réduite chez 11 % de la population ou absente chez 1 sujet sur 300. Chez les patients avec maladie inflammatoire de l’intestin, la synthèse intraérythrocytaire (compartiment biologique indicatif des niveaux thérapeutiques ou toxiques du 6-mercaptopurine et de ses métabolites) des dérivés 6-thioguanine nucléotides était au moins deux fois plus élevée parmi les hétérozygotes que parmi les homozygotes sauvages, d’où un accroissement de la probabilité non seulement d’une réponse thérapeutique mais également d’une toxicité médullaire. De plus, les risques d’une hépatotoxicité associée à la production des métabolites méthylés sont réduits chez les patients avec mutation du gène de la TPMT. Nos données indiquent que l’adaptation thérapeutique doit tenir compte du génotype individuel et du monitorage des concentrations biologiques.