Colloque

Structure-activité des inhibiteurs de la protéase du VIH

Abdesslem Khiat

François Deschamps

Alain Larocque

Gilles Sauvé

Yvan Boulanger

Membre a labase

Abdesslem Khiat

Résumé du colloque

La protéase du VIH est un enzyme essentiel pour la réplication du virus du SIDA qui sert à hydrolyser différents précurseurs pour assurer la maturation du virus. L'inhibition de cet enzyme pourrait permettre de stopper la progression de la maladie. Nous avons synthétisé différents inhibiteurs de cette protéase qui ont en commun la structure t-butoxycarbonylphénylalanylénole substituée par différents groupes (nitrile, nitrophényle, fluorophényle...). La capacité d'inhibition de ces molécules dépend de la nature des substituants sur l'énol. Nous avons caractérisé la structure de ces inhibiteurs par résonance magnétique nucléaire (RMN) et par modélisation moléculaire afin d'établir des corrélations de structure-activité. À partir des spectres RMN du 1H à une et à deux dimensions (COSY, TOCSY, NOESY) ont été obtenus des angles dièdres, des connections interspatiales et des vitesses d'échange du proton amide. Des spectres du 13C et des corrélations 13C-1H permettent de caractériser l'effet des substituants sur la structure électronique de la molécule. Dans certains énols, la présence de deux isomères E et Z est observée, l'isomère Z étant minoritaire. Des calculs de modélisation moléculaire, utilisant la dynamique moléculaire, la minimisation d'énergie et intégrant les données RMN, ont permis d'obtenir des modèles de ces inhibiteurs. Des calculs d'arrimage en présence de la protéase indiquent clairement que seul l'isomère E peut s'insérer au site actif. Ces données faciliteront la conception de nouveaux inhibiteurs de la protéase sur la base de données structurales.

Contexte

Section :

Biotechnologie, biophysique

Thème du colloque :

Biotechnologie, biophysique

Hôte : Université McGill

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