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Structure de la 3alpha-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 3 en complexe avec la testostérone et le NADP à 1.25 de résolution

Virginie Nahoum
Boris S. Zhorov
Fernand Labrie
Dao-Wei Zhu
Sheng-Xiang Lin
Rock Breton
Anne Gangloff
Van Luu-The
Pierre Legrand
Line Cantin
VN

Membre a labase

Virginie Nahoum

Résumé de la communication

La première structure tridimensionnelle de la 3alpha-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 3 (3alpha-HSH3, AKR1C2), une enzyme jouant un rôle critique dans le métabolisme des stéroïdes, a été déterminée par cristallographie en complexe avec la testostérone et le NADP à 1.25 de résolution. L'activité 17beta-HSD de l'enzyme a été étudiée en comparaison de son activité 3alpha-HSD. L'enzyme catalyse l'inactivation de la dihydrotestostérone en 5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol (3alpha-diol) ainsi que la transformation de l'androstenediol en testostérone. Utilisant notre préparation très homogène et très active de l'enzyme, nous avons obtenu une spécificité de l'activité 3alpha-HSD 150 fois plus grande que les valeurs précédemment rapportées dans la littérature. Bien que le modèle de la 3alpha-HSD du rat présente 81 % d'homologie avec celui de l'enzyme humaine, notre structure révèle des différences significatives dans la géométrie des sites actifs. Par exemple, la substitution de la sérine 222 par une histidine dans l'enzyme humaine pourrait contraindre le stéroïde à adopter un mode de fixation différent de celui décrit pour le rat (Bennett, M. J., Albert, R. H., Jez, J. M., Ma, H., Penning, T. M., and Lewis, M. (1997) Structure 5, 799-812). De plus, nous avons montré que l'affinité pour le cofacteur est plus grande pour la 3alpha-HSD3 humaine que pour l'enzyme du rat du fait de la présence de liaisons hydrogène additionnelles au niveau du groupement adénine. De même, nos études ont montré que ce cofacteur est présent sous sa forme réduite dans le site actif de l'enzyme.

Contexte

Section :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
news icon Domaine de la communication :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université Laval

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Thème du communication :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
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