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Synthèse de nouveaux analgésiques thiopeptidiques de la dynorphine A-(1-9)

Hoang-Thanh Le
Hong Ruan
Jyoti Prasad
Michel Mayer
Pierre Potier
Robert Michelot
Simon Lemaire
Michel Dumont
HL

Membre a labase

Hoang-Thanh Le

Résumé du colloque

Nous avons déjà démontré que la modification du lien peptidique normal (CO-NH) par un lien thiopeptidique (CS-NH) entre les positions 6 et 7 d'un analogue de la dynorphine A-(1-9) (Dyn A-(1-9)) produit un analgésique puissant avec peu ou pas d'effet moteur secondaire. L'analgésie causée par le [Leu6,6psi7(CS-NH),D-Leu8]Dyn A-(1-9) (THIODYN1) est très prolongée et n'est pas bloquée par le naloxone, un antagoniste opiacé. Il semble que l'activité analgésique de ce composé implique le récepteur NMDA. Dans la présente étude, nous avons synthétisé quatre thioanalogues de la THIODYN1 : Des-Tyr (THIODYN2); Des-Tyr-Gly (THIODYN3); Des-Tyr-Gly-Gly (THIODYN4), THIODYN1 amide (THIODYN5). Les thioanalogues ont été examinés pour leurs activités analgésiques à la douleur chimique induite par l'injection intrapéritonéale d'acide acétique chez les souris ainsi que pour leurs habiletés à inhiber la liaison du [3H]DAGO (récepteur opiacé mu) et la liaison du [3H]MK-801 (récepteur NMDA) sur des préparations membranaines de cerveau de rat. Les thioanalogues, THIODYN2, THIODYN3 et THIODYN4 sont de plus puissants analgésiques que THIODYN1 (ED50 de 3.1, 10.2, 1.7 nmol/souris, respectivement, comparativement à 15.5 nmol/souris pour THIODYN1) et n'induisent que peu ou pas de déficit moteur aux doses analgésiques. L'activité analgésique des thioanalogues ne corrèle pas avec leurs habiletés à inhiber la liaison du [3H]DAGO. De plus, les thioanalogues n'inhibent pas la liaison du [3H]MK-801 mais augmentent l'effet inhibiteur d'agents oxydants tels que le DTNB ou le SIN-1 sur la liaison du ligand NMDA. Les résultats suggèrent que l'activité analgésique des thioanalogues résulte d'une interaction avec le site redox du récepteur NMDA en favorisant la formation de ponts disulfures.

Contexte

Section :
Pharmacologie
news icon Thème du colloque :
Pharmacologie
host icon Hôte : Université d’Ottawa

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Titre du colloque :

Pharmacologie
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