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Synthèse de peptides dérivés du site actif de BSPI-2 comme inhibiteurs potentiels des proprotéines convertases PC1/3 et furine

Michèle Villemure
Alain Fournier
Claude Lazure
MV

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Michèle Villemure

Résumé de la communication

Les proprotéines convertases (PC's) sont des protéases à sérine impliquées dans la conversion des précurseurs hormonaux en leur forme active, et possèdent un domaine catalytique semblable à celui des subtilisines. Le but de notre recherche est de concevoir des peptides cycliques de 17 acides aminés pouvant inhiber spécifiquement deux des enzymes de cette famille, PC1/3 et furine; la première n'est présente que dans les granules de sécrétion des cellules endocriniennes comparativement à la seconde qui est exprimée de façon ubiquiste. Les séquences peptidiques étudiées sont dérivées de la structure en boucle de 18 résidus identifiée comme étant le site actif d'un inhibiteur naturel de la subtilisine, BSPI-2 (barley serine proteinase inhibitor-2), une molécule de 83 acides aminés. Les peptides ont été synthétisés par phase solide en utilisant la chimie du Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyle), puis purifiés par HPLC. Les peptides ont ensuite été cyclisés grâce à la formation d'un pont disulfure entre les deux résidus cystéines situés aux extrémités N et C-terminales. L'activité enzymatique de PC1/3 et de furine recombinantes, en absence ou en présence des peptides, a été mesurée à l'aide d'un substrat fluorescent. Nous avons observé que, contrairement aux peptides linéaires qui se comportaient comme des substrats compétitifs, certains des peptides cycliques avaient un effet d'inhibition réversible et compétitif tant sur PC1/3 que sur furine. Ces résultats démontrent la validité de cette approche pour le développement d'inhibiteurs efficaces des convertases. La poursuite du projet impliquera également d'autres analogues afin d'améliorer le niveau de discrimination entre les deux enzymes.

Contexte

Section :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
news icon Domaine de la communication :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Montréal

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Thème du communication :

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