Communication

Synthèse d’inhibiteurs de la 17β-HSD-1 non œstrogéniques

David Berthiaume

Donald Poirier

Membre a labase

David Berthiaume

Résumé de la communication

Les œstrogènes jouent un rôle crucial dans le développement et la régulation des cancers du sein dits hormonodépendants. Sachant que différentes enzymes catalysent la biosynthèse des hormones stéroïdiennes, nous avons orienté nos travaux vers le développement d’inhibiteurs sélectifs de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase type I (17b-HSD-1). La 17b-HSD-1 intervient à la toute fin du processus de la stéroïdogénèse en transformant l’œstrone en œstradiol, l’œstrogène le plus mitogène. L’introduction d’une chaîne alkylamide en position 6b de l’œstradiol a permis d’inhiber fortement l’activité de la 17b-HSD-1 (1 : IC50 = 170 nM). Cependant, cet inhibiteur conserve une activité agoniste sur le récepteur des œstrogènes, laquelle est non souhaitable pour son utilisation thérapeutique. Afin de corriger cette situation, nous avons opté pour la modification de l’inhibiteur selon deux stratégies : 1) la transformation de la fonction alcool en cétone, ce qui devrait augmenter l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme et diminuer son œstrogénicité (composé 2) et 2) l’ajout d’un groupe méthoxy ou éthoxy en position 2, ce qui devrait donner un noyau non œstrogénique possédant des propriétés antiangiogéniques (composés 3 et 4). La synthèse chimique des inhibiteurs a été effectuée à partir de l’œstrone en une séquence de douze étapes faisant intervenir un nouveau groupe protecteur des cétones, l’O-méthoxycarbonyl cyanohydrine. Nous allons aussi discuter de l’évaluation biologique de ces différents inhibiteurs de la 17b-HSD-1.

Contexte

Section :

Chimie organique

Domaine de la communication :

Chimie organique

Hôte : Université de Montréal

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