Colloque

THG113 : un nouvel antagoniste sélectif du FP qui retarde le travail avant terme

Sylvain Chemtob

William Lubell

Membre a labase

Sylvain Chemtob

Résumé du colloque

La prostaglandine PGF2α joue un rôle primordial dans le travail puisqu’elle est un vasoconstricteur important du muscle lisse exerçant ainsi des effets significatifs sur le myomètre. Le THG113 a récemment été identifié comme un antagoniste du récepteur PGF2α (FP). Nous avons caractérisé la spécificité et la sélectivité du THG113. Nous avons également testé ses effets sur la contraction du muscle lisse induite par la PGF2α, et déterminé son efficacité dans un modèle de travail avant terme provoqué par une endotoxine (LPS). [125I]THG113 se lie spécifiquement aux cellules HEK293 exprimant le récepteur FP contrairement aux cellules HEK293 n’exprimant pas ce récepteur. Dans les cellules HEK293 exprimant le récepteur FP, le THG113 a diminué de façon considérable l’hydrolyse des phosphoinositides induite par la PGF2α (IC50 : 27μM). De plus, la contraction microvasculaire (rétinienne) est inhibée de manière non compétitive par le THG113 (par > 90%). Par contre, la contraction induite par d’autres agonistes de récepteurs prostanoïdes, le 17-phenyl-trinor PGE2 et le U46619 (récepteurs EP1 et TP respectivement), n’est pas affectée (< 1%) par de grandes concentrations de THG113 (100 μM); le THG113 (100 μM) ne modifie pas également la contraction engendrée par d’autres composés incluant le PAF, l’endothéline et l’angiotensine II. La force et la durée des contractions induite par la PGF2α sur des anneaux de myomètre de porc (non gestante, phase lutéale) et de souris (immédiatement après la parturition) sont considérablement diminuées par le THG113. Dans un modèle de souris où une endotoxine induit le travail avant terme, le LPS (50 mg ip) injecté à 16 jours de gestation a provoqué, à l’intérieur de 15 h, la parturition chez 100% des souris; à l’opposé, 70% des souris traitées avec le THG113 (1 mg/jour) ont accouché au-delà de 24 h (à 18 jours de gestation; à terme : 19 jours). De plus, chez les souris injectées avec le LPS et traitées 6 h plus tard avec le THG113 (0.1 mg bolus suivi de 1 mg/jour), 40% ont accouché au-delà de 48h. Les fœtus des souris gestantes traitées avec le THG113 sont nés vivants, ont un poids plus élevé à la naissance (1.6 ± 0.1 vs 1.4 ± 0.05 g) et paraissent en santé. Cette étude démontre l’efficacité et la sélectivité non compétitive d’un antagoniste du FP, le THG113, lequel retarde de façon significative le travail avant terme; elle procure une base à de futures recherches pour son utilité dans la tocolyse.

Contexte

Section :

Chimie combinatoire et biologie

Thème du colloque :

Chimie combinatoire et biologie

Hôte : Université du Québec à Montréal

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Titre du colloque :

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