Colloque

Une approche rationnelle de la synthèse d'inhibiteurs de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1

François Benoit

Donald Poirier

Membre a labase

François Benoit

Résumé du colloque

La 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (17b-HSD type 1) est impliquée lors de la réduction de l'estrone (E1) en estradiol (E2), une hormone active au niveau du développement du cancer du sein. La structure cristalline de cette enzyme étant disponible, nous avons pu cibler la Lys159, un des acides aminés essentiels à la liaison de l'estrone au sein du site actif, pour le "design" d'inhibiteurs. Comme nous connaissions la distance et la position relative de la Lys159 par rapport à l'estrone, nous avons synthétisé une série de dérivés en position 16b de l'estradiol qui possèdent des groupements nitrophényles susceptibles d'interagir avec cet acide aminé. Ce qui justifie ce choix, c'est que la Lys159 est protonée en milieu physiologique et qu'un groupement nitro possède une charge négative. Par conséquent, nous avons supposé que l'interaction ionique permettrait d'abaisser le IC50 de la nouvelle molécule en deçà de celui de l'inhibiteur naturel qu'est l'estrone. Pour nos premières molécules cibles, le nitrophényles était lié à l'estradiol par un lien amide. Malheureusement, comme le OR en 17 et la chaîne latérale en 16 sont sur la face bêta du stéroïde, la déprotection finale du 17b(TBDMS) avec TBAF à reflux donnait une spirolactone, i.e. le produit formé après la perte du groupement nitroaniline. Nous avons donc remplacé le lien amide par un lien éther en utilisant les conditions de la réaction de Mitsunobu. Puisque la déprotection par TBAF était toujours problématique, c'est l'utilisation du HF dans CH3CN qui a permis la déprotection finale des molécules cibles. En plus de discuter des détails de la synthèse chimique des seize (16) molécules cibles (I), le test d'inhibition de l'activité enzymatique (E1 ® E2) permettra d'évaluer la pertinence de notre approche.

Contexte

Section :

Chimie organique

Thème du colloque :

Chimie organique

Hôte : Université d’Ottawa

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