Colloque

Une combinaison de facteurs génétiques et nutritionnels dans la voie métabolique de l'homocystéine : implications pour plusieurs maladies fréquentes

Rima Rozen

Membre a labase

Rima Rozen

Résumé du colloque

Une légère hyperhomocystéinémie est un facteur de risque pour les maladies cardiovasculaires. Des dérèglements du métabolisme de l'homocystéine ont aussi été observés dans des cas de défauts du tube neural, trisomie du chromosome 21, complications de grossesse, désordres neuropsychiatriques et cancer. L'hyperhomocystéinémie peut être causée par des désordres d'origine nutritionelle ou génétique, reliés au métabolisme de l'homocystéine. Nous avons cloné l'ADNc d'une enzyme importante pour le métabolisme de l'homocystéine, la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), et nous avons identifié une mutation fréquente de la base 677 (provoquant la substitution d'une alanine par une valine). Ce polymorphisme est présent sous forme homozygote à une fréquence de 10 %-15 % pour les canadiens français, de même que dans d'autres populations. MTHFR est requise pour la synthèse du 5-méthyltétrahydrofolate, un dérivé du folate qui est utilisé lors de la conversion de l'homocystéine en méthionine. Cette mutation de MTHFR est associée à une élévation de l'homocystéine plasmatique et à une augmentation du risque pour plusieurs des maladies multifactorielles précédemment mentionnées. Cependant, la manifestation d'un défaut biochimique n'est observée que si cette mutation est accompagnée d'une carence en folate. Seuls les individus présentant une déficience en folate et qui possèdent le génotype mutant ont des niveaux élevés d'homocystéine; une supplémentation en folate abaisse significativement les niveaux d'homocystéine de ces individus. Nous avons démontré que l'enzyme humaine mutante est stabilisée in vitro en présence de folate. Ceci permet de rationaliser l'effet bénéfique de cette vitamine pour les individus génétiquement défavorisés. Nous présenterons aussi des études ayant trait à d'autres variants génétiques de cette voie métabolique ainsi que la lignée de souris que nous avons récemment développée comme modèle animal pour étudier l'effet de déficiences en MTHFR.