Colloque

Une nouvelle voie de synthèse de triesters de phosphite chiraux

Eric Marsault

George Just

Membre a labase

Eric Marsault

Résumé du colloque

Les phosphorothioates d’ADN font partie d’une nouvelle classe d’agents thérapeutiques dont le mode d’action s’inscrit au sein de la stratégie antisens, inhibant l’information contenue dans un ARN messager en se liant à celui-ci. Les phosphorothioates sont actuellement au stade d’essais cliniques avancés, et sont à la veille de devenir des médicaments. Cependant, ils sont produits sous forme d’un mélange complexe de diastéréoisomères, ce qui peut limiter leur efficacité. Dans le but de résoudre ce problème, nous présentons une nouvelle approche en vue de la synthèse diastéréosélective de ces derniers. Cette approche est fondée sur une modification de la méthode phosphoramidite, actuellement la plus utilisée dans la synthèse automatisée d’ADN et de phosphorothioates sans contrôle de la stéréochimie au niveau du phosphore. Notre méthode repose sur l’élimination du catalyseur acide (le tétrazole), responsable de l’épimérization au niveau de l’atome de phosphore trivalent lors du couplage. Nous utilisons un dérivé plus réactif que les phosphoramidites, une imidazo-oxazaphosphorine bicyclique et chirale, comportant un groupe imidazole lié au phosphore, ce qui en fait un excellent groupe partant en présence d’un nucléophile comme un alcool ou un nucléoside. Nous avons réussi à synthétiser ces intermédiaires hautement réactifs et non isolables de façon diastéréosélective, et à les utiliser dans une série de réactions au cours desquelles un alcool vient déplacer le groupement imidazole au niveau de l’atome de phosphore, de façon diastéréospécifique, et ce sans l’aide d’un catalyseur acide. Nous avons ainsi réussi à synthétiser des triesters de phosphites optiquement purs, ainsi que les triesters de phosphorothioates correspondants. Cette nouvelle méthode, que nous essayons d’appliquer à la synthèse de phosphorothioates d’ADN, représente une approche originale qui élimine l’utilisation d’un catalyseur acide causant l’épimérization du phosphore lors du couplage.

Contexte

Section :

Synthèse organique

Thème du colloque :

Synthèse organique

Hôte : Université McGill

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