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Variabilité inter-individuelle du métabolisme hépatique du Flavopiridol par les UDP-glucuronosyltransférases humaines

Kim Journault
Patrick Bélanger
Jacqueline Ramirez
Lalitha Iyer
Chantal Guillemette
KJ

Membre a labase

Kim Journault

Résumé de la communication

Le flavopiridol (FLAVO) est un dérivé flavonoïde synthétique présentement en développement clinique comme agent anticancéreux. Le FLAVO est métabolisé via la glucuronidation par les UDP-glucuronosyltransférases (UGTs). La glucuronidation systémique du FLAVO chez les patients atteints de cancer est très variable, présente une distribution bimodale et semble être associée à une toxicité dose-limitante de diarrhée. L’objectif principal de cette étude était d’investiguer la glucuronidation in vitro du FLAVO et de déterminer l’(es) isoforme(s) UGT impliqué(s) dans cette réaction. Les résultats démontrent que les microsomes de foie humain glucuronident le FLAVO aux positions 7-hydroxyl (98.5 %) et 5-hydroxyl (1.5 %). La variabilité inter-individuelle de 9 fois, dans la formation du FLAVO glucuronide (FLAVO-G), a été observée sur 30 échantillons de microsomes de foie humain (coefficient de variation de 47 %). Pour déterminer le(s) isoenzyme(s) UGT(s) impliqué(s) dans la glucuronidation du FLAVO, les fractions microsomales de seize isoformes UGT humaines surexprimées dans les cellules HEK 293 de façon stable, ont été testés pour leur réactivité envers le FLAVO. Les résultats démontrent le rôle majeur de l’isoenzyme hépatique UGT1A9 dans la formation du Flavo-G. Après normalisation par le niveau d’expression des protéines UGTs, déterminé par immunobuvardage, les UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7, UGT1A8 et UGT1A10 démontrent une activité de glucuronidation du FLAV négligeable comparativement à l’UGT1A9 (0.5, 0.1, 2.9, 0.8, 2.9 et 5.2 %, respectivement). La caractérisation cinétique de l’UGT1A9 révèle une clairance intrinsèque similaire à celle du foie humain, supportant son rôle majeur dans la glucuronidation hépatique du FLAVO. Des études plus approfondies visant à déterminer la présence de polymorphismes génétiques dans le gène UGT1A9 et leur effet sur la glucuronidation du FLAVO sont présentement en cours.

Contexte

Section :
Pharmacologie et toxicologie
news icon Domaine de la communication :
Pharmacologie et toxicologie
host icon Hôte : Université Laval

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Thème du communication :

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