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Colloque
La synthèse d'inhibiteurs efficaces de l'intégrase du VIH-1, le virus du SIDA, nécessite un test d'activité performant pour identifier les meilleures molécules inhibitrices. La plupart des tests actuels mesurent seulement l'activité endonucléase de l'enzyme, alors que des inhibiteurs potentiels pourraient en principe bloquer l'activité enzymatique d'intégration. Un test permettant d'évaluer quantitativement l'activité d'intégration de l'enzyme serait donc d'une grande utilité mais il n'en existe aucun qui soit vraiment satisfaisant. Nous avons construit un substrat pour un tel test à partir du gène de sélection pour l'antibiotique zéocine (InVitrogen) modifié pour porter à ses deux extrémités une séquence nucléotidique reconnue par …
Colloque
La synthèse d'inhibiteurs efficaces de l'intégrase du VIH-1, le virus du SIDA, nécessite un test d'activité performant pour identifier les meilleures molécules inhibitrices. La plupart des tests actuels mesurent seulement l'activité endonucléase de l'enzyme, alors que des inhibiteurs potentiels pourraient en principe bloquer l'activité enzymatique d'intégration. Un test permettant d'évaluer quantitativement l'activité d'intégration de l'enzyme serait donc d'une grande utilité mais il n'en existe aucun qui soit vraiment satisfaisant. Nous avons construit un substrat pour un tel test à partir du gène de sélection pour l'antibiotique zéocine (InVitrogen) modifié pour porter à ses deux extrémités une séquence nucléotidique reconnue par …
Colloque
L'intégrase du virus du SIDA, le VIH, est une enzyme qui assure l'insertion du provirus dans l'ADN des cellules infectées de façon aléatoire. Cette enzyme possède deux activités distinctes principales, l'une de clivage du substrat et l'autre d'intégration du substrat dans une molécule cible d'ADN. Les tests utilisés actuellement pour étudier l'activité d'intégration de l'enzyme virale sont très limités en général et ne reflètent pas vraiment ce qui se produit avec le substrat naturel. Nous avons donc mis au point un nouveau test plus représentatif de cette activité. Dans ce test, un substrat constitué d'un gène de résistance à l'antibiotique …
Colloque
L'inhibition de la protéase du VIH représente un mode d'intervention thérapeutique prometteur pour le traitement du SIDA. Plusieurs inhibiteurs potentiels ont déjà été synthétisés mais leur grande taille et leur caractère peptidique en font des molécules qui sont peu biodisponibles et instables lorsqu'elles sont utilisées in vitro, ce qui limite leur usage thérapeutique. Récemment quelques petits inhibiteurs non-peptidiques ont donné des résultats très encourageants. Dans cet exposé nous présenterons la synthèse en peu d'étapes de dérivés benzyl éthers du D-mannitol, une nouvelle classe de petits inhibiteurs non-peptidiques. Plusieurs dérivés du D-mannitol ont été préparés comportant divers substituants sur le cycle …
Colloque
La recherche de nouveaux inhibiteurs susceptibles d'être actifs contre le virus du SIDA (VIH) est actuellement en plein essor. La protéase du VIH est une enzyme-clé pour la reproduction du virus et toute molécule pouvant inhiber son action pourrait être considérée comme un agent thérapeutique potentiel contre le SIDA. Plusieurs excellents inhibiteurs ont déjà été préparés mais leur grande taille et leur nature peptidique en font des molécules peu actives in vivo. Afin d'obtenir de petits inhibiteurs non-peptidiques, nous nous proposons de préparer des β-lactolactones 1 et des diacétoniques 2. Les lactones 1 pourront être obtenues à partir de la …
Colloque
Plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH-1 ont déjà été préparés. Dans le but d’augmenter leur efficacité in vivo, des petites molécules sans lien peptidique sont présentement synthétisées en vue d’obtenir des inhibiteurs efficaces, stables et biodisponibles pour une éventuelle application thérapeutique anti-VIH. En particulier, des molécules cycliques pourraient s’avérer d’une grande efficacité contre la protéase du VIH-1 et quelques exemples (e.g. l’urée cyclique à sept membres) récemment publiés ont démontré la validité de cette approche. Dans cette voie, nous avons préparé divers pyrrolidines (cycle à cinq membres substitué avec des groupements hydrophiles (X, Y; hydroxyles, carbonyles, etc.) et hydrophobes …
Colloque
Plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH-1 ayant un potentiel thérapeutique montrent une bonne efficacité in vitro (Ki < 1 mM) mais étant donné leur taille (2-4 acides aminés) et leur nature peptidique des inconvénients majeurs sont observés lors de leur utilisation in vivo: faible taux de biodisponibilité et instabilité. En vue d'obtenir de petits inhibiteurs sans liens peptidiques, nous avons synthétisé des analogues de la phénylalanine N-protégée comportant en position C-terminale différentes fonctions hydrophiles (e.g. diol, dicétone, hydroxycétone, époxyde, etc.) adjacentes à un groupement hydrophobe (e.g. pentafluorophényl). La petite taille (1 seul acide aminé) de ces inhibiteurs pourrait permettre …
Colloque
La mise au point d'agents anti-HIV efficaces représente une des tâches les plus urgentes de la lutte contre le SIDA. La protéase de HIV représente une des cibles enzymatiques contre laquelle plus de 30 inhibiteurs sont en cours de test pour développer une thérapie antivirale. Une des conditions nécessaires pour poursuivre ce type de recherches est de produire l'enzyme en quantités suffisantes pour tester l'activité des inhibiteurs synthétiques. Ceci peut être réalisé en clonant le gène de la protéase et en l'exprimant dans un système bactérien. Nous décrivons ici le clonage de ce gène dans le vecteur d'expression pET-16b (Novagen) …
