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Colloque
L'inhibition de la protéase du VIH représente un mode d'intervention thérapeutique prometteur pour le traitement du SIDA. Plusieurs inhibiteurs potentiels ont déjà été synthétisés mais leur grande taille et leur caractère peptidique en font des molécules qui sont peu biodisponibles et instables lorsqu'elles sont utilisées in vitro, ce qui limite leur usage thérapeutique. Récemment quelques petits inhibiteurs non-peptidiques ont donné des résultats très encourageants. Dans cet exposé nous présenterons la synthèse en peu d'étapes de dérivés benzyl éthers du D-mannitol, une nouvelle classe de petits inhibiteurs non-peptidiques. Plusieurs dérivés du D-mannitol ont été préparés comportant divers substituants sur le cycle …
Colloque
Dans le but d'obtenir une nouvelle classe d'inhibiteurs de la protéase, nous proposons de préparer des dérivés de polyamines en partant d'acides aminés adéquatement fonctionnalisés et de conditions de réaction appropriées. Par exemple, l'amine (N-terminal libre avec le C-terminal protégé e.g. sous forme d'ester) de la phénylalanine et l'aldéhyde (C-terminal transformé en aldéhyde et le N-terminal protégé e.g. t-Boc) d'une autre phénylalanine peuvent être condensés puis réduits. La transformation de l'acide protégé du dipeptide résultant en amine (par réduction de l'ester suivi de la substitution de l'hydroxyle) va nous permettre d'obtenir un système triaminé dont deux amines primaires terminales serviront …
Colloque
La préparation de petits inhibiteurs non-peptidiques de la protéase du VIH-1 demeure un domaine très actif et important présentement. Il a été montré que l'inhibition de la protéase du VIH-1 arrête le cycle de réplication du VIH et que les particules virales ainsi produites ne sont plus infectieuses. En vue d'une application thérapeutique, où les inhibiteurs se doivent d'être biodisponibles (petite taille) et stables (sans lien peptidique), nous proposons une nouvelle famille de petites molécules, les énol-lactones, avec un potentiel anti-protéase VIH-1. La synthèse d'énol-lactones avec divers substituants aux positions α, β et γ sera décrite. Par exemple, la condensation …
Colloque
L'intégrase du virus du SIDA, le VIH, est une enzyme qui assure l'insertion du provirus dans l'ADN des cellules infectées de façon aléatoire. Cette enzyme possède deux activités distinctes principales, l'une de clivage du substrat et l'autre d'intégration du substrat dans une molécule cible d'ADN. Les tests utilisés actuellement pour étudier l'activité d'intégration de l'enzyme virale sont très limités en général et ne reflètent pas vraiment ce qui se produit avec le substrat naturel. Nous avons donc mis au point un nouveau test plus représentatif de cette activité. Dans ce test, un substrat constitué d'un gène de résistance à l'antibiotique …
Colloque
La synthèse d'inhibiteurs efficaces de l'intégrase du VIH-1, le virus du SIDA, nécessite un test d'activité performant pour identifier les meilleures molécules inhibitrices. La plupart des tests actuels mesurent seulement l'activité endonucléase de l'enzyme, alors que des inhibiteurs potentiels pourraient en principe bloquer l'activité enzymatique d'intégration. Un test permettant d'évaluer quantitativement l'activité d'intégration de l'enzyme serait donc d'une grande utilité mais il n'en existe aucun qui soit vraiment satisfaisant. Nous avons construit un substrat pour un tel test à partir du gène de sélection pour l'antibiotique zéocine (InVitrogen) modifié pour porter à ses deux extrémités une séquence nucléotidique reconnue par …
Colloque
Le VIH-2 représente une souche moins répandue du virus du SIDA, localisée principalement en Afrique de l'ouest. Nous travaillons actuellement à la mise au point d'inhibiteurs de la protéase du virus du SIDA et avons déjà quelques molécules actives contre l'enzyme du VIH-1, la souche plus courante dans la majorité des pays. Nous voulons éventuellement évaluer l'efficacité de nos inhibiteurs contre la protéase du VIH-2, étant donné que les deux protéases diffèrent au niveau de leur séquence nucléotidique et peptidique. Nous avons obtenu du NIH un phage recombinant portant une copie complète du provirus VIH-2 ROD, qui a servi de …
Colloque
La protéase du VIH-1 constitue une importante cible pour le développement de nouveaux médicaments pour le traitement des sidéens. Cette enzyme assure la maturation des virions après l'étape de bourgeonnement à la fin du cycle de réplication. Dans le but d'une part, d'évaluer l'efficacité d'inhibiteurs potentiels de l'enzyme dans un système se rapprochant des conditions rencontrées in vivo et d'autre part, d'étudier la toxicité de la protéase dans la cellule, nous avons effectué le clonage du gène codant pour l'enzyme dans un plasmide d'expression eucaryote. Nous avons choisi le plasmide pMSG (Pharmacia) qui porte un promoteur inductible en amont du …
Colloque
La recherche de nouveaux inhibiteurs susceptibles d'être actifs contre le virus du SIDA (VIH) est actuellement en plein essor. La protéase du VIH est une enzyme-clé pour la reproduction du virus et toute molécule pouvant inhiber son action pourrait être considérée comme un agent thérapeutique potentiel contre le SIDA. Plusieurs excellents inhibiteurs ont déjà été préparés mais leur grande taille et leur nature peptidique en font des molécules peu actives in vivo. Afin d'obtenir de petits inhibiteurs non-peptidiques, nous nous proposons de préparer des β-lactolactones 1 et des diacétoniques 2. Les lactones 1 pourront être obtenues à partir de la …
Colloque
À ce jour, plusieurs millions de personnes sont atteintes du SIDA et l'utilisation de drogues anti-VIH telles que l'AZT, la ddI et la ddC pour bloquer la transcriptase inverse s'avère problématique à cause de leur toxicité et de l'apparition de souches virales résistantes aux traitements. Il devient donc nécessaire de cibler de nouvelles enzymes essentielles du virus comme l'intégrase (IN), pour développer de nouveaux agents thérapeutiques. L'IN est encodé par l'extrémité 3' du gène pol. Elle joue une activité endonucléase et une activité d'intégration du génome proviral dans le génome de la cellule-hôte. Dans le but de développer de nouveaux …
Colloque
Plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH-1 ont déjà été préparés. Dans le but d’augmenter leur efficacité in vivo, des petites molécules sans lien peptidique sont présentement synthétisées en vue d’obtenir des inhibiteurs efficaces, stables et biodisponibles pour une éventuelle application thérapeutique anti-VIH. En particulier, des molécules cycliques pourraient s’avérer d’une grande efficacité contre la protéase du VIH-1 et quelques exemples (e.g. l’urée cyclique à sept membres) récemment publiés ont démontré la validité de cette approche. Dans cette voie, nous avons préparé divers pyrrolidines (cycle à cinq membres substitué avec des groupements hydrophiles (X, Y; hydroxyles, carbonyles, etc.) et hydrophobes …
