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Communication
La cathepsine K est une protéase à cystéine exprimée majoritairement au niveau des ostéoclastes et responsable de la protéolyse du collagène de type I lors de la dégradation du tissu osseux. Il a été proposé par plusieurs groupes de recherche que l'inhibition de la cathepsine K représente une approche thérapeutique potentielle pour le traitement de maladies caractérisées par une dégradation excessive du tissu osseux comme c'est le cas dans l'ostéoporose. Lors d'essais de criblage à haute capacité, nous avons observé que divers composés contenant un groupement nitrile inhibaient l'activité de la cathepsine K de façon réversible. Des modifications chimiques du …
Colloque
En plus de son hydrolyse en acide dihydroxy-5,12-éicosatétraénoïque (5,12-diHETE), la LTA4 produite par la 5-lipoxygénase à partir de l'acide arachidonique (AA) peut subir un réarrangement moléculaire de manière à former le 5-KETO (Gravel et al. Arch. Biochem. Biophys. 306, 469-475, 1992). À pH optimal pour la réaction enzymatique (pH 9,5), le réarrangement vers le 5-KETO se produit dans une proportion de une molécule sur 10,000 de LTA4 en présence de 5,12-diHETE. Toutefois, à des pH plus élevés (pH 8 à pH 9,5), le 5-KETO est produit en plus grande quantité que le 5,12-diHETE. À partir de cette observation, nous avons …
Colloque
La 5-lipoxygénase (5-LO) et sa protéine activatrice (FLAP) sont responsables de la première étape de synthèse des leucotriènes. Nous avons isolé et caractérisé la 5-LO humaine. L'enzyme catalyse successivement l'oxygénation de l'acide arachidonique (AA) à l'acide 5-hydroperoxyéicosatétraénoïque (5-HPETE) et la conversion du 5-HPETE en leucotriène A4. Les deux réactions sont stimulées par la présence de calcium, d'ATP et de vésicules de phosphatidylcholine. La présence d'ions Ca2+ favorise l'adsorption de la 5-LO à la surface des vésicules contenant le substrat ou aux membranes cellulaires des leucocytes. Les données les plus récentes sur le mécanisme d'activation de la réaction par la protéine …
Colloque
La 5-lipoxygénase humaine (5-LO) est l'enzyme qui catalyse la formation de l'acide hydroperoxy-5-éicosatétraénoïque (5-HPETE) à partir de l'acide arachidonique (AA). L'enzyme possède également une activité 8-lipoxygénase qui permet la transformation subséquente du 5-HPETE en leucotriène A4 (LTA4). Il a été précédemment montré que l'enzyme, en plus des ions calcium et de l'ATP, requiert la présence de phospholipides pour son activité. À la suite de cette étude, nous avons montré que l'activité enzymatique dépend du rapport de la concentration des phospholipides sur celle de l'AA et non pas de la concentration d'AA en solution. Nous avons également observé que le rapport …
Colloque
Les 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranes sont une nouvelle catégorie d'inhibiteurs de la 5-lipoxygenase. Ceux-ci sont préparés à l'aide de nouvelles méthodes synthétiques produisant une variété de substituants aux positions 2 et 3, permettant ainsi une étude de la relation structure-activité biologique. La position 6 contribue de façon significative à l'activité biologique, et de fait nous avons développé une méthode efficace et générale de substitution ortho spécifique de phénols basée sur la formation du 2-phényl-4H,1,3,2 benzodioxaborine. Un composé: L-670,630, le produit le plus actif in vitro et in vivo a été sélectionné pour être développé (R1 = -CH2CH2CH3, R2,3 = H, R4 = -(CH2)3OC2H5).
Colloque
Il a été proposé que plusieurs composés inhibent l'activité des lipoxygénases par réduction de la forme oxygénée (Fe3+) à la forme réduite (Fe2+). La forme active de l'enzyme peut être régénérée par réaction avec l'hydroperoxyde (activité pseudoperoxydase). Nous avons développé un modèle cinétique pour évaluer, de façon quantitative, la contribution du processus de réduction de la 15-lipoxygénase au mécanisme d'inactivation de l'enzyme par des composés agissant comme oxygénase et pseudoperoxydase. Le dichlorophényl N-hydroxyle (CPH) est un inhibiteur compétitif de la pseudoperoxydase, a été utilisé comme inhibiteur de l'enzyme. Les paramètres cinétiques ont été déterminés pour l'activité oxygénase (Vm = 0.12 …
Colloque
Des études récentes ont identifié l'acide 12-kétoicosatétraénoïque (12-KETE) comme un des produits d'oxydation de l'acide arachidonique par les extraits de poumons humains. Nous avons démontré que le 12-KET est réduit à l'acide 12-hydroxyicosatétraénoïque (12-HETE) par les microsomes de foie de rat en présence de NAD(P)H (BBRC, 156: 1083-1089, 1988). Nous décrivons ici la cinétique d'activité des réductases 12-KETE dans les fractions microsomales de la peau et de leucocytes du rat. Contrairement à l'activité des microsomes de foie, les réactions catalysées par ces réductases sont fortement stéréosélectives, générant en très grande majorité de 12S-HETE (> 90% 12S-HETE déterminé par HPLC sur …
Colloque
La luciférase d'origine bactérienne catalyse l'oxydation de FMNH2 et d'un aldéhyde à longue chaîne aliphatique, réaction au cours de laquelle est émise une lumière bleu-verte (490 nm). Bien que la participation de l'aldéhyde à longue chaîne aliphatique lors de la réaction de luminescence soit bien établie, les enzymes impliquées pour sa synthèse n'ont pas été identifiées. À partir d'extraits d'une bactérie particulièrement luminescente, Photobacterium phosphoreum, nous avons démontré la présence d'une enzyme catalysant la réduction d'acides gras en aldéhydes et agissant comme les réductases à l'ATP et le NADPH. L'activité enzymatique est déterminée par stimulation de l'émission de lumière par …
