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Communication
La première structure tridimensionnelle de la 3alpha-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 3 (3alpha-HSH3, AKR1C2), une enzyme jouant un rôle critique dans le métabolisme des stéroïdes, a été déterminée par cristallographie en complexe avec la testostérone et le NADP à 1.25 de résolution. L'activité 17beta-HSD de l'enzyme a été étudiée en comparaison de son activité 3alpha-HSD. L'enzyme catalyse l'inactivation de la dihydrotestostérone en 5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol (3alpha-diol) ainsi que la transformation de l'androstenediol en testostérone. Utilisant notre préparation très homogène et très active de l'enzyme, nous avons obtenu une spécificité de l'activité 3alpha-HSD 150 fois plus grande que les valeurs précédemment rapportées dans …
Colloque
L'isoforme 3 de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD) catalyse la biosynthèse des hormones mâles, testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT), dont l'action néfaste sur les maladies sensibles aux androgènes n'est plus à démontrer. Au cours de nos travaux sur le développement d'inhibiteurs d'enzymes, des études SAR préliminaires sur la 17b-HSD de type 3 nous ont amenés à envisager l'exploration de la position 3 du noyau androstérone (ADT). Trois séries de dérivés de l'ADT (1-3) ont donc été préparées et analysées. Les dérivés 3a-éthers sont obtenus par alkylation du 3a-OH de l'ADT avec du NaH et l'halogénure approprié, ceci après protection du carbonyle …
Colloque
La 5ß-réductase est un enzyme de la famille des aldo-céto réductases qui catalyse la réduction de la double liaison 4-ene des stéroides en 5ß-dihydro stéroides. Récemment, nous avons construit le vecteur d’expression de la 5ß-réductase sous le control du promoteur CMV et transfecté dans les cellules embryonnaires de rein humain transformées. L’enzyme surexprimé catalyse efficacement la transformation de l’androstènedione, la progestérone, la testostérone, le cortisol et le corticostérone. Cet enzyme pourrait donc jouer un rôle important dans le contrôle du niveau de glucocorticoides intracellulaires, ainsi que dans la formation des étiocholanes, notamment l’étiocholanolone. Pour mieux comprendre le rôle et la …
Colloque
Les stéroïdes 3a-hydroxylés sont généralement considérés comme des métabolites inactifs des androgènes. En effet, suite à l’action de la 3a-hydroxystéroïde déshydrogénase, le dihydrotestostérone (DHT), l’androgène naturel le plus puissant, et son précurseur la 5a-androstane-3, 17-dione (Adione) sont réduits en 5a-androstane-3a, 17b-diol (3a-diol) et la 5a-androstane-3a-ol-17-one (ADT), respectivement, ce dernier étant le deuxième stéroïde circulant le plus abondant. Une étude récente chez les souris déficientes en 5a-réductase de type 1 a montré que le DHT et la 3a-diol jouent un rôle primordial dans la parturition des souris femelles. Probablement l’action de la 3a-diol est due à son oxydation en DHT. Pour …
Colloque
La p450c17 est une enzyme microsomiale qui catalyse deux activités distinctes, soit l'activité 17a-hydroxylase et l'activité 17,20 lyase. Elle peut ainsi soit transformer la prégnénolone en 17a-hydroxyprégnénolone, le précurseur des glucocorticoïdes, soit transformer la Preg en DHEA, le précurseur des androgènes et œstrogènes. Le mécanisme exact qui régule le choix de l'enzyme à synthétiser soit le précurseur des glucocorticoïdes soit des hormones sexuelles n'est pas encore élucidé. Des études récentes ont signalé l'importance du rapport de l'enzyme 17a-hydroxylase et p450réductase. Pour vérifier cette hypothèse nous avons inséré l'ADNc de la p450c17 ainsi que la p450oxidoréductase (p450red) dans des vecteurs d'expression …
Colloque
Chez l'humain le gène de la DHEA-ST encore appelé l'hydroxystéroide sulfotransférase est unique et catalyse la sulfatation du DHEA ainsi que d'autres hydroxysteroides, notamment le cholestérol, la prégnénolone et l'androstérone. Par contre chez les petits mammifères, la famille des hydroxysteroides sulfotransferases comprend plusieurs gènes qui possèdent une sélectivité de substrats. On dénombre 2 gènes chez la souris, 6 chez le rat et 2 chez le cobaye dont l'un est spécifique pour les 3alpha-hydroxystéroides et l'autre pour les 3beta-hydroxystéroides. En plus de la croyance générale qui pense que la sulfatation sert à rendre les stéroides plus solubles facilitant leur élimination, il …
Colloque
Notre équipe s'intéresse au développement d'inhibiteurs des différentes isoformes de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD). Parmi ces isoenzymes, la 17b-HSD de type 3 effectue la transformation de la 4-androstènedione en testostérone, une hormone active. Une étude exploratoire effectuée sur une série de stéroïdes a permis de conclure que la présence d'un carbonyle en position 17 et d'un atome d'oxygène en position 3a d'un noyau C19 stéroïde étaient deux caractéristiques importantes pour un inhibiteur potentiel de la 17b-HSD de type 3. D'autre part, la présence d'une chaîne bromoalkyle sur un noyau stéroïdien s'est avérée nécessaire pour l'inhibition de la 17b-HSD de type …
Colloque
Plusieurs isoformes de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD), une enzyme clé lors de la formation des androgènes et des estrogènes, sont connues chez l'humain. Notre groupe s'intéresse à cette famille de déshydrogénases afin de mieux comprendre les mécanismes qui régissent leur inhibition. Pour la présente étude, nous avons choisi la 17b-HSD de type 2, puisqu'elle fait l'interconversion autant des androgènes (4-androstènedione et testostérone) que des estrogènes (estrone et estradiol). Deux catégories d'inhibiteurs seront présentées: 1) des dérivés de l'estradiol avec une lactone sur le cycle D, et 2) des dérivés de la testostérone avec une spiro-g-lactone sur le cycle D et …
Colloque
La 3a-hydroxystéroïde deshydrogénase (3a-HSD) catalyse la conversion de la dihydrotestostérone (DHT) et de la 5a-androstane-3, 17-dione en 5a-androstane-3a, 17b-diol et androstérone, respectivement. Cette enzyme joue un rôle important dans le contrôle du niveau intracellulaire de la DHT dans les tissus périphériques. Une analyse préliminaire de l'ARN en utilisant des oligonucléotides spécifiques à la 3a-HSD type 1 appelée chlordecone reductase révèle que ce dérivé exprimé principalement dans le foie n'est pas responsable de l'activité 3a-HSD retrouvée dans la prostate. En utilisant le cDNA de la (17b,20a)-HSD humaine qui possède 84% d'homologie avec la 3a-HSD type 1 comme sonde nous avons criblé …
