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Communication
La première structure tridimensionnelle de la 3alpha-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 3 (3alpha-HSH3, AKR1C2), une enzyme jouant un rôle critique dans le métabolisme des stéroïdes, a été déterminée par cristallographie en complexe avec la testostérone et le NADP à 1.25 de résolution. L'activité 17beta-HSD de l'enzyme a été étudiée en comparaison de son activité 3alpha-HSD. L'enzyme catalyse l'inactivation de la dihydrotestostérone en 5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol (3alpha-diol) ainsi que la transformation de l'androstenediol en testostérone. Utilisant notre préparation très homogène et très active de l'enzyme, nous avons obtenu une spécificité de l'activité 3alpha-HSD 150 fois plus grande que les valeurs précédemment rapportées dans …
Colloque
L'isoforme 3 de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase (17b-HSD) catalyse la biosynthèse des hormones mâles, testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT), dont l'action néfaste sur les maladies sensibles aux androgènes n'est plus à démontrer. Au cours de nos travaux sur le développement d'inhibiteurs d'enzymes, des études SAR préliminaires sur la 17b-HSD de type 3 nous ont amenés à envisager l'exploration de la position 3 du noyau androstérone (ADT). Trois séries de dérivés de l'ADT (1-3) ont donc été préparées et analysées. Les dérivés 3a-éthers sont obtenus par alkylation du 3a-OH de l'ADT avec du NaH et l'halogénure approprié, ceci après protection du carbonyle …
Colloque
La 5ß-réductase est un enzyme de la famille des aldo-céto réductases qui catalyse la réduction de la double liaison 4-ene des stéroides en 5ß-dihydro stéroides. Récemment, nous avons construit le vecteur d’expression de la 5ß-réductase sous le control du promoteur CMV et transfecté dans les cellules embryonnaires de rein humain transformées. L’enzyme surexprimé catalyse efficacement la transformation de l’androstènedione, la progestérone, la testostérone, le cortisol et le corticostérone. Cet enzyme pourrait donc jouer un rôle important dans le contrôle du niveau de glucocorticoides intracellulaires, ainsi que dans la formation des étiocholanes, notamment l’étiocholanolone. Pour mieux comprendre le rôle et la …
Colloque
L'approche visée dans le cancer du sein est de causer un arrêt de la prolifération cellulaire et/ou d'induire l'apoptose dans la plus grande proportion possible de cellules tumorales. Une des possibilités est l'utilisation de la combinaison d'agents possédant des mécanismes d'action différents. Nous avons donc étudié l'efficacité d'un traitement associant un antiestrogène pur (EM-800) et un agent chimiothérapeutique (cyclophosphamide) sur la croissance des cellules mammaires cancéreuses humaines estrogéno-sensibles ZR-75-1 chez la souris nue. Les cellules furent inoculées par voie sous-cutanée sur les flancs de souris à l'âge de 10 semaines. Les souris furent ovariectomisées sous anesthésie à l'Isoflurane et la …
Colloque
Chez l'humain le gène de la DHEA-ST encore appelé l'hydroxystéroide sulfotransférase est unique et catalyse la sulfatation du DHEA ainsi que d'autres hydroxysteroides, notamment le cholestérol, la prégnénolone et l'androstérone. Par contre chez les petits mammifères, la famille des hydroxysteroides sulfotransferases comprend plusieurs gènes qui possèdent une sélectivité de substrats. On dénombre 2 gènes chez la souris, 6 chez le rat et 2 chez le cobaye dont l'un est spécifique pour les 3alpha-hydroxystéroides et l'autre pour les 3beta-hydroxystéroides. En plus de la croyance générale qui pense que la sulfatation sert à rendre les stéroides plus solubles facilitant leur élimination, il …
Colloque
Les stéroïdes 3a-hydroxylés sont généralement considérés comme des métabolites inactifs des androgènes. En effet, suite à l’action de la 3a-hydroxystéroïde déshydrogénase, le dihydrotestostérone (DHT), l’androgène naturel le plus puissant, et son précurseur la 5a-androstane-3, 17-dione (Adione) sont réduits en 5a-androstane-3a, 17b-diol (3a-diol) et la 5a-androstane-3a-ol-17-one (ADT), respectivement, ce dernier étant le deuxième stéroïde circulant le plus abondant. Une étude récente chez les souris déficientes en 5a-réductase de type 1 a montré que le DHT et la 3a-diol jouent un rôle primordial dans la parturition des souris femelles. Probablement l’action de la 3a-diol est due à son oxydation en DHT. Pour …
Colloque
Alors que la disponibilité actuelle d’antiestrogènes purs permet d’envisager une thérapie plus efficace des cancers du sein possédant un récepteur des estrogènes (RE) fonctionnel, il est important d’établir si le blocage du RE compromet non seulement la prolifération, mais également la survie de ces tumeurs. Nous avons étudié la capacité de l’EM-800, un nouvel antiestrogène pur, de bloquer la stimulation mitogénique par l’estradiol (E2) et l’IGF-I chez les lignées de cancer du sein RE+ MCF-7 et ZR-75-1 incubées dans un milieu enrichi de sérum de veau foetal déplété en facteurs de croissance et en stéroïdes par dénaturation complète et traitement …
Colloque
L'arrêt de la prolifération et l'apoptose sont visés par le blocage estrogénique et la radiothérapie. Combiner deux traitements aux mécanismes d'action différents offre la possibilité d'un meilleur contrôle de la croissance tumorale. Notre étude a donc porté sur les effets d'un traitement avec le nouvel antiestrogène EM-800, seul ou en association avec une radiothérapie localisée, sur la croissance des cellules cancéreuses mammaires humaines estrogéno-sensibles ZR-75-1. Les cellules furent inoculées à des souris nues castrées à l'âge de 10 semaines et leur croissance fut stimulée à l'aide d'implants d'estrone (E1). Cinq groupes homogènes de souris ont reçu l'hormonothérapie, la radiothérapie, la …
Colloque
La 3a-hydroxystéroïde deshydrogénase (3a-HSD) catalyse la conversion de la dihydrotestostérone (DHT) et de la 5a-androstane-3, 17-dione en 5a-androstane-3a, 17b-diol et androstérone, respectivement. Cette enzyme joue un rôle important dans le contrôle du niveau intracellulaire de la DHT dans les tissus périphériques. Une analyse préliminaire de l'ARN en utilisant des oligonucléotides spécifiques à la 3a-HSD type 1 appelée chlordecone reductase révèle que ce dérivé exprimé principalement dans le foie n'est pas responsable de l'activité 3a-HSD retrouvée dans la prostate. En utilisant le cDNA de la (17b,20a)-HSD humaine qui possède 84% d'homologie avec la 3a-HSD type 1 comme sonde nous avons criblé …
