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Colloque
Cette étude fait partie d'une recherche en vue de mettre en évidence les propriétés conformationnelles caractérisant certains analgésiques non-narcotiques possédant un cycle à 8 membres. Le chlorhydrate de néfopam (5-méthyl-3-méthyl-3,5,6-tétrahydro-1-H,2,5-benzoxazocino-9-hydrochlorure) appartient à cette catégorie de composés; il a une structure N-méthyl équatoriale à l'état solide. La conformation du cycle à 8 membres est bateau (chaise aplatie). Nous avons étudié une série de composés analogues au néfopam trouvant certaines préférences pour les conformations bateau (chaise aplatie) et chaise croisée (chaise aplatie). A l'état solide, l'iodure méthyle de néfopam, un sel d'ammonium quaternaire, possède une dynamique d'interconversion entre les deux conformations. Curieusement, …
Colloque
Le développement d'antagonistes relatifs au récepteur de la glycine non sensible à la strychnine offre la possibilité d'une action pharmacologique dans le domaine des maladies neurologiques telles la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. En examinant les structures déjà connues comme HA966 et autres antagonistes puissants, il s'avère important d'examiner des composés appartenant à la famille de la pyridone-2. L'interaction entre la glycine et le récepteur fait généralement intervenir des composés impliqués par ailleurs dans des réactions d'équilibres de type céto-énoliques. La détermination de propriétés telles les structures électroniques et énergies d'activation pour ces phénomènes peut être de première …
Colloque
Le caractère flexible des molécules peptidiques conduit à l'existence d'un équilibre entre un grand nombre de conformations en solution. Plutôt que d'étudier quelques conformations isolées, nous précisons l'étude globale, par méthodes statistiques, de populations de conformères. Le programme PEPSEA (PEPtide SEArch), développé au laboratoire, génère aléatoirement et minimise des populations conformationnelles de peptides par des méthodes de mécanique classique. La population de conformères est ensuite analysée par méthodes statistiques afin de déterminer les composantes principales et rechercher des groupements (Cluster Analysis). Nous obtenons alors des regroupements de conformères en familles qui permettent de décrire le comportement de la molécule. Le …
Colloque
La compréhension du mécanisme d'interaction d'un ligand peptidique avec son récepteur requiert la préparation d'analogues modifiés stériquement ou électroniquement. De plus, l'introduction de contraintes cycliques dans le ligand peut être très informative sur la conformation active du ligand. Pour ce faire, de nouveaux acides aminés chiraux ayant des fonctionnalités restreintes sur la chaîne latérale sont utiles. Nous proposons donc une synthèse racémique facile de la S-benzyl-g-phényl cystéine 1. La séparation des diastéréoisomères est effectuée sur le dérivé 2 et l'isomère désiré 4 est obtenu par résolution enzymatique d'estérification rétrohydrolyse du dérivé 3. La configuration relative a été établie par diffraction …
Colloque
Les acides α-aminés en α,α-disubstitués, tel l'acide aminé α-aminoisobutyrique (Aib), ont la propriété d'avoir un encombrement stérique considérable et donc d'imposer des contraintes significatives sur l'orientation de la chaîne principale des peptides. En vue de pouvoir simuler ces phénomènes par modélisation moléculaire, nous avons dans un premier temps déterminé les propriétés géométriques et énergétiques du résidu Aib dans le champ de force ECEPP, afin d'appliquer notre méthode de génération de populations conformationnelles (PEPSEA). Cette approche a été appliquée à l'étude du tripeptide formyl-Met-Aib-Phe. Nous comparons enfin ces résultats à ceux obtenus pour le thio-peptide f-Met-Sleu-Phe.
Colloque
Notre laboratoire a développé récemment une méthode d'analyse conformationnelle particulièrement adaptée aux molécules peptidiques. La grande flexibilité de ces structures rend très complexe voire impossible l'exploration complète de leur espace conformationnel. Aussi, avons-nous cherché à développer une approche théorique permettant de générer un échantillon représentatif de l'ensemble des conformères possibles. La méthode est basée sur les calculs d'énergie conformationnelle et des techniques de minimisation de ces énergies dans un champ de force à géométrie restreinte, seuls les angles de torsion sont autorisés à varier. Des conformations aléatoires sont générées et les énergies correspondantes minimisées afin de rejoindre une conformation stable, …
Colloque
Les méthodes de calcul conformationnel et de modélisation moléculaire ont été appliquées à l'étude des peptides Pro-D-Ala et Pro-D-Ala-Ala. On a utilisé un programme développé au laboratoire, PEPSCAN, qui permet de générer aléatoirement et de minimiser des populations de conformères. L'analyse des populations par méthodes statistiques et de dynamique moléculaire permet d'explorer l'espace conformationnel des molécules. Les peptides contenant un résidu proline sont connus pour adopter des structures en tournants. On a également que les peptides linéaires de ce type, contenant deux tournants β successifs sont susceptibles de complexer sélectivement le calcium. On présentera les résultats conformationnels obtenus par analyse …
Colloque
Dans des domaines scientifiques comme la chimie et la biologie, l'utilisation des techniques infographiques s'est généralisée au cours de la dernière décennie. En particulier, la modélisation moléculaire a mis à la disposition des chercheurs les outils nécessaires en vue d'utiliser la conception assistée par ordinateur dans le cadre de leurs travaux. Cette méthode permet de concevoir de nouvelles molécules et de comprendre les phénomènes à l'intérieur desquels celles-ci sont impliquées. La représentation tridimensionnelle jumelée à la manipulation interactive des molécules permet de simuler des processus comme les associations intermoléculaires et les mécanismes réactionnels. L'infographie moléculaire s'impose donc comme une véritable …
Colloque
Au cours de nos travaux de synthèse de plusieurs nouveaux complexes binucléaires luminescents du Pd(0), Pt(0), Ag(I) et Au(I) isocyanurés avec les ligands 1,3-diisocyanopropane (b), 2,5-diméthyl-2',5'-diisocyanobutane (tmb) et 1,8-diméthyl-9-anthracène(dmb), nous avons préparé et étudié un grand nombre de complexes mono- et d'isocyanurés du Pd(II) Pt(II), Pd(0), Ag(I) et Au(I). Les complexes isocyanurés, RNC, OR = tert-butyl-xyllyl-, adamantyl, procurent des complexes binucléaires simples qui servent de produits de départ dans les synthèses. Tous les produits sont identifiés et caractérisés par analyse élémentaire et les techniques spectroscopiques RMN, IR et UV-visible. Les structures de quelques composés, notamment pour les complexes du Pt-Bu-NC)2 …
Colloque
La synthèse d'analogues rigidifiés de l'enképhaline (analgésique endogène) a permis d'obtenir des composés qui montrent une spécificité d'action élevée ainsi qu'une activité intrinsèque supérieure au composé parent. Dans le cadre de la présente étude par modélisation moléculaire sur ordinateur, les composés 1 et 2 spécifiques aux sous-classes de récepteurs opiacés δ et μ respectivement, ont retenu notre attention. Nous avons effectué l'étude conformationnelle de ces deux dérivés, puis nous avons réalisé la superposition des pharmacophores avec l'alcaloïde 3 (μ sélectif). Les résultats obtenus nous permettent de mieux comprendre la nature de l'interaction substrat/récepteur et de mieux expliquer aussi le comportement …
