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Colloque
La chimiorésistance est un obstacle majeur au développement des antinéoplasiques. Le 8-carbamoyl-3-methylimidazo-1,2,3,5-tétrazin-4-one (Témozolomide), un puissant agent alkylant développé en Angleterre, a connu un succès prometteur en essai clinique de phase II contre le mélanome et le cancer du cerveau. Malheureusement ce composé est inactif contre les tumeurs de phénotype Mer+ résistantes aux agents alkylants. Dans le but de développer des hétérocycles plus efficaces, nous avons synthétisé un nouveau noyau tétrazoté, le 1,2,3,5-tétrazépin-4-one. Des études in vitro ont démontré que les composés contenant le noyau 1,2,3,5-tétrazépin-4-one sont actifs contre des cellules Mer+ résistantes au Témozolomide. Nous avons aussi découvert que les …
Colloque
Le développement des imidazotétrazinones (Iz) dont l’un des agents, le Temozolomide (Tem), est remarquablement actif en clinique (phase II) contre le mélanome et le gliome, a été limité par deux problèmes importants: a) la structure chimique de la molécule permet peu de variations des substituants sur le patron aromatique, ce qui restreint les études de relation de structure-activité, b) le Tem est inactif contre les lignées de cellules de cancer humain résistantes aux agents alkylants classiques. Au cours des trois dernières années, nous avons conçu et synthétisé une nouvelle classe d’analogues de Iz: les tétrazépinores (Tz). Les Tz présentent plusieurs …
Colloque
Plusieurs groupes (T.H. Chan, R.J.P. Corriu, P. Magnus) ont étudié la condensation d'anions de type I (R=alkyls) sur des composés carbonylés. Ce type de réaction mène presque exclusivement à la formation de vinylsilanes E (2). Notre groupe a utilisé des anions I (R=amines) dans des réactions d'alkylations régio et stéréosélectives. Présentement, nous étudions l'emploi de ces anions dans les réactions de condensation. Nous discuterons des avantages obtenus par l'utilisation de ces anions lors de condensations avec des aldéhydes et des cétones. Entre autres nous avons mis au point une méthode permettant d'obtenir les isomères E (2) ou Z (3) stéréosélectivement …
Colloque
Nous avons constaté que des analogues de la clérodine, tels que 1, possédants une jonction cis au niveau du système décalinique étaient aisément accessibles par hydroxyméthylation de dicétones bicycliques, telles que 2. En effet, quand l'énolate d'une telle dicétone, préparé par réaction avec la diisopropyléthylamine, est traité avec l'éther benzylique et chlorométhylénique en présence de formaldéhyde, un groupement hydroxyméthyle protégé est introduit conduisant majoritairement à la décaline cis 3. La stéréochimie cis en jonction de cycle a été confirmée par l'analyse structurale du composé 4 par diffraction des rayons-X.
Colloque
La (+)-castanospermine 1 est un alkaloïde polyhydroxylé qui possède des propriétés anti-cancérigènes, anti-virales et anti-SIDA, tel que l'ont démontré un bon nombre de recherches conduites au cours des années '80. Plusieurs de ses analogues sont également biologiquement actifs. De tels composés sont donc des cibles intéressantes autant du point de vue synthétique que biologique. La présente communication décrit la synthèse d'isomères de la (-)-1-déoxycastanospermine 2. L'étape clef de la synthèse est la cyclisation en milieu basique de l'intermédiaire 3, construit par le couplage d'un dérivé de la L-pipecoline et de l'anion du thiocét her phénylique et allylique. Le sulfure allylique …
Colloque
Les allylsilanes sont surtout utilisés en synthèse organique en tant que réactifs d'allylation. Cependant, les carbanions allyliques α-siliciés dérivés de ces produits présentent également des propriétés dignes d'intérêt qui ont déjà attiré l'attention de plusieurs groupes. Le caractère ambivalent de ces anions occasionne un problème de régiosélectivité lors de leur alkylation et, de façon générale, la position α est préférée par l'électrophile à cause de l'encombrement en géométrie Z de l'atome de silicium adjacent. Cependant, il a été récemment démontré dans notre laboratoire que la présence sur le silane d'un substituant porteur d'hétéroatomes capables de complexer le cation permet d'augmenter …
Colloque
La condensation de réactifs carbonylés avec les anions d’allylsilanes s’est démontrée une approche intéressante en vue de la synthèse de diènes dont la géométrie est déterminée par les conditions employées lors de la réaction d’oléfination de Peterson. L’obtention du polyène 1 (R’=phényle) démontre bien la possibilité d’utilisation de cette méthodologie dans la synthèse totale de composés plus complexes comme la carotène. Une nouvelle approche de synthèse du dérivé anionique 2 et des allylsilanes sera également présentée.
Colloque
La dicétone bicyclique 1 est facilement obtenue à partir de la cyclohexèn-2-one-1 en quelques étapes selon la méthode d'annellation récemment mise au point dans notre laboratoire. L'introduction d'un groupement hydroxy-méthyle protégé conduit à la dicétine 2 possédant une jonction cis. À partir de l'intermédiaire 2 plusieurs analogues de la clérodine (3), un antiparasite, ont été préparés. Certains d'entre eux montrent déjà une activité biologique contre les larves de la tordeuse des bourgeons de l'épinette.
Colloque
Cette communication concerne la préparation du système indolizidinique 2. L’étape clé de la synthèse est la cyclisation intramoléculaire de 1, induite par le triflate de triméthylsilyl (Me3SiOTf). La préparation de 1 est facilement réalisée en quelques étapes. Un seul des deux isomères de 2 est isolé par distillation de l’huile obtenue après lavage du milieu réactionnel.
Colloque
La préparation d'alcools chiraux avec un excès énantiomérique supérieur à 90% peut être réalisée par induction asymétrique à l'aide d'un substituant silylé chiral. Le substituant silylé induit la stéréosélection puis, après l'alkylation, il peut être substitué par un groupement hydroxyle de façon à former l'alcool. L'obtention du dérivé silylé, son alkylation et sa transformation en alcool seront présentées au cours de la communication. La substitution finale du groupement silylé peut permettre d'introduire d'autres fonctions que la fonction alcool et de préparer ainsi d'autres types de composés.
