Colloque

Mécanismes de répression transcriptionnelle par les antiœstrogènes

Tatiana Traboulsi

Membre a labase

Tatiana Traboulsi : Université de Montréal

Résumé de la communication

70% des tumeurs mammaires expriment le récepteur des œstrogènes ERα et leur croissance est régulée par les œstrogènes. Les anti-œstrogènes totaux tels qu’ICI 182,780 (ICI) sont prescrits pour traiter les cancers du sein ER+ avancés, mais notre compréhension de leurs mécanismes d’action demeure incomplète. ICI mène à l'ubiquitination puis la dégradation d'ERα par le protéasome, et nous avons observé qu’il induisait également sa SUMOylation. Cette modification est associée avec la répression de l’activité transcriptionnelle d’autres récepteurs nucléaires. Nous proposons que la SUMOylation d'ERα contribue à l'anti-œstrogénicité totale d'ICI, en réprimant la transcription des gènes cibles d'ERα via la modulation du recrutement de cofacteurs. Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine dans des cellules MCF-7 (ER+) ont montré qu’ICI permettait une phase de recrutement d’ERα au niveau de ses séquences cibles, suivie d’une perte de liaison à l’ADN. Cette perte n’est due ni à la dégradation d’ERα, ni à une relocalisation cellulaire. L’inhibition de la SUMOylation d’ERα par la surexpression d’une deSUMOylase permet d’étendre la phase de liaison à l’ADN et déréprime l’expression de gènes cibles d’ERα en présence d’ICI. Enfin, ICI entraine une fermeture de la chromatine au niveau des séquences cibles d’ERα, ce qui suggère le recrutement d’un facteur de remodelage de la chromatine par ERα-SUMO, assurant ainsi une inhibition complète de l’expression des gènes cibles d’ERα.

Résumé du colloque

Les récepteurs nucléaires, qui agissent comme facteurs de transcription activés par des hormones, vitamines ou autres petites molécules signalisatrices, jouent des rôles clés dans le développement, la physiologie et la pathologie d’organismes complexes. Au nombre de 48 chez l’homme, ils représentent des cibles importantes pour le développement de médicaments. L’élucidation de leurs mécanismes d’action a été grandement accélérée par l’utilisation de techniques permettant la caractérisation de leurs effets à l’échelle du génome, mais aussi du protéome et du métabolome. De plus, le développement récent d’approches de criblage par shRNA ou CRISPR-Cas9 et d’analyses bio-informatiques de polymorphismes et mutations présents dans la population a permis de faire la lumière sur les réseaux de régulation auxquels ces récepteurs appartiennent. Finalement, il est nécessaire, pour l’identification de nouveaux ligands inhibiteurs ou activateurs de ces récepteurs, de faire appel à des techniques permettant d’interroger de manière quantitative la formation de complexes protéiques les incluant. Le colloque portera sur les progrès technologiques récents qui contribuent à l’avancement de nos connaissances sur les mécanismes d’action des récepteurs nucléaires ainsi que sur les approches permettant l’application de ces connaissances au traitement de pathologies découlant de la dérégulation de ces récepteurs.